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Les diverses étapes du développement d'un nouveau médicament et de son accès au marché

Par Sylviane Chéry-Croze, Directrice scientifique de notre Association

Qu’est-ce qu’un médicament ?

Sa définition officielle donnée selon le Code de la Santé Publique est la suivante : toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés préventives ou curatives à l’égard des maladies humaines et animales ainsi que tout produit pouvant être administré à l’homme ou à l’animal en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger, modifier leurs fonctions organiques. De la découverte de la molécule à l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) par les autorités publiques et sa mise en vente dans les pharmacies, un médicament passe par un processus complexe.

Effectué dans un cadre réglementé, ce dernier comprend diverses phases et s’étale sur dix ans environ. Selon Les Entreprises du Médicament (LEEM), la mise au point d’une nouvelle spécialité coûte environ 800 millions d’euros.

Phase de recherche et développement

1 La recherche exploratoire

C’est la phase qui précède le dépôt du brevet. La recherche fondamentale s’acharne d’abord à comprendre les mécanismes de la maladie afin de déterminer la cible que le médicament devra atteindre (le plus souvent un récepteur dont on veut modifier l’activité comme dans lecas du NST-001 par exemple). Puis c’est le criblage : de très nombreuses molécules (plusieurs milliers) sont testées afin de ne retenir que celles éventuellement efficaces (généralement une centaine). Ces dernières font l’objet d’un dépôt de brevet valable pendant 20 ans pour protéger l’innovation liée à ces molécules.

2 Les études pré-cliniques

C’est une phase de tests des différentes molécules précédemment sélectionnées obligatoires avant les essais sur l’homme. Cette phase comporte diverses composantes :

Tests de pharmacologie expérimentale

L’efficacité de la molécule est testée successivement sur des systèmes moléculaires inertes, sur des cellules et des cultures de tissus. Si ces tests sont concluants, des tests sont ensuite menés chez l’animal.

Tests de toxicologie

Ils ont pour but d’une part de définir la limite de l’innocuité du produit, d’autre part les organes ou fonctions atteints lorsque la dose utilisée est toxique. Autrement dit, ces tests évaluent les risques d’effets secondaires des médicaments en développement.

Pour ce faire, la réglementation impose des études chez l’animal selon des protocoles précis conformes aux Bonnes Pratiques de Laboratoire (BPL) qui assureront la reproductibilité des essais. Ils se réalisent en différentes étapes suivant des procédures précises internationalement validées :

 

- Étude de la toxicité aiguë

Elle comprend une étude de la toxicité sur au moins 7 jours après une administration unique, sur au moins deux espèces de mammifères de souche connue, en utilisant au moins deux voies d’administration différentes dont l’une identique à celle prévue chez l’humain.

Elle doit aussi évaluer la DL50, dose pour laquelle 50 % des individus meurent et établir les relations entre les doses utilisées et les effets obtenus.

- Étude des toxicités subaiguë et chronique

Elle a pour but de révéler les altérations fonctionnelles et/ou anatomopathologiques apparaissant après administrations répétées de la substance étudiée, en établissant les conditions d’apparition de ces altérations (doses utilisées, rythmes d’administration). Elle comprend une épreuve à court terme (2 à 4 semaines) et une à long terme (3 à 6 mois ou plus en fonction de la durée envisagée pour le traitement chez l’humain). Elle doit être réalisée sur deux espèces de mammifères dont l’une différente des rongeurs.

- Examen de la fonction reproductrice

Il est effectué si les résultats des autres expérimentations font soupçonner des effets néfastes pour la descendance ou des altérations de la fécondité.

- Étude de la toxicité embryofoetale et périnatale

Son but est d’étudier les phénomènes toxiques éventuels en particulier tératogènes sur l’embryon quand le médicament potentiel est administré à la femelle gestante.

Ces études doivent être effectuées sur 2 espèces animales dont l’une n’est pas un rongeur. Les études péri- et postnatales peuvent être effectuées sur une seule espèce.

- Étude pharmacocinétique et métabolisme du médicament

Les propriétés pharmaceutiques de la molécule sont précisées : absorption, métabolisation, distribution, élimination. Les propriétés pharmacologiques sont aussi établies.

- Étude du pouvoir mutagène

Cette étude doit révéler les modifications héréditaires du matériel génétique d’individus ou de cellules occasionnés par l’administration du produit.

- Étude du pouvoir cancérogène

Celui-ci doit être recherché pour les produits qui présentent une analogie chimique avec des composés reconnus cancérogènes, ou qui ont provoqué des manifestations suspectes au cours de l’étude toxicologique à long terme ou au cours des tests de mutagènes.

- Étude de la tolérance locale

Le but est de montrer la bonne tolérance du médicament par les diverses zones avec lesquelles il peut être en contact.

3 La recherche clinique

Beaucoup de candidats médicaments sont éliminés avant ce stade atteint par seulement un médicament sur quinze. Cette recherche se déroule chez l’humain en trois phases principales dans des conditions bien réglementées. Elles s’effectuent dans un cadre juridique, celui de la Loi Huriet du 20 décembre 1988.

Le cadre réglementaire

La loi Huriet

Cette loi distingue des études à bénéfi ce thérapeutique direct et sans bénéfice direct, ces dernières seules, autorisant une rémunération des sujets.

Elle définit le rôle et les responsabilités des différents partenaires :

  • Le promoteur prend l’initiative de l’étude (souvent une firme pharmaceutique mais pas exclusivement). Il doit souscrire une assurance couvrant sa responsabilité civile, fournir gratuitement le médicament candidat, couvrir les frais inhérents à l’étude et effectuer la déclaration à l’Agence du Médicament.
  • L’investigateur est une personne physique qualifi ée dans le domaine de l’expertise prévue ; si l’étude est multicentrique, le promoteur nomme un investigateur coordinateur. L’investigateur réalise l’étude, présente un dossier pour avis auprès d’un Comité Consultatif de Protection des Personnes participant à une Recherche Biomédicale (CCPPRB) et recueille le consentement éclairé du sujet.

Le recueil du consentement libre et éclairé du sujet

La loi détaille les conditions d’obtention du consentement écrit libre et éclairé de toute personne participant à une recherche biomédicale. La possibilité de refuser l’inclusion à l’étude ou d’en sortir à tout moment doit être clairement explicitée.

Les Bonnes Pratiques Cliniques (BPC)

Ce texte précise les procédures à adopter à toutes les étapes du développement clinique d’un médicament.

Leur respect est vérifié par les Assistants de Recherche Clinique (ARC) et par des audits.

Le CCPPRB

Il est constitué de 12 membres titulaires: quatre (dont trois médecins) qualifiés en recherche médicale, un médecin généraliste, deux pharmaciens, une infirmière et quatre personnes hors monde de la Santé, respectivement compétentes en problèmes éthiques, sociaux, psychologiques et juridiques. Il émet un avis consultatif sur les protocoles de recherche biomédicale qui lui sont présentés, quant à leur pertinence générale. Il vérifie que la protection des personnes est bien assurée ainsi que l’adéquation entre les objectifs poursuivis et les moyens mis en oeuvre, sans porter de jugement sur l’intérêt médical ou scientifique des résultats attendus.

Les différentes phases de l’expérimentation clinique

- Phase 1 (étude de la tolérance)

Des doses croissantes de la molécule à l’étude sont administrées à des volontaires sains différents sous surveillance étroite au sein de structures particulières agréées, jusqu’à ce qu’apparaissent les premiers signes d’intolérance, repérés grâce à la surveillance clinique et au suivi des constantes biologiques. Cette phase comprend les premières études de pharmacocinétique permettant de déterminer la biodisponibilité, la résorption, la diffusion, le métabolisme et l’élimination du médicament. Elle doit aussi préciser la posologie à appliquer en phase 2.

- Phase 2 (étude de l’efficacité)

La phase 2a a lieu sur des volontaires sains tandis que la phase 2b s’effectue sur des patients modérément atteints par la pathologie cible du médicament candidat. L’administration demeure de courte durée et les critères d’évaluation sont plus physiopathologiques que thérapeutiques. Cette phase 2 permet de préciser les connaissances de pharmacocinétique et le métabolisme du produit, de recenser ses propriétés pharmacologiques, d’établir les courbes de relation entre sa concentration et les effets obtenus, de préciser la dose optimale pour laquelle l’effet thérapeutique est le meilleur pour le moins d’effets secondaires entraînés.

- Phase 3 (essai comparatif)

L’efficacité et la sécurité du médicament à l’étude sont étudiées au cours d’un classique essai clinique contrôlé en comparaison avec un traitement de référence reconnu efficace dans la maladie en question ou avec un placebo, sur un grand groupe de malades (plusieurs centaines à plusieurs milliers de patients). Si le médicament traverse avec succès ces différentes phases, il est éligible pour l’accession au marché. Pour ce faire, il faut ensuite suivre toute une procédure administrative.

Phase administrative

Elle résulte de la réglementation complexe entourant la commercialisation du médicament. Nous ne considérerons ici que les procédures concernant les médicaments de ville remboursables ; celles concernant l’automédication ou les médicaments utilisés à l’hôpital, qu’ils soient soumis à la régulation des prix ou bien aient un prix libre, sont différentes.

1 Obtention de l’AMM

C’est la première étape du circuit administratif. L’obtention de l’AMM permettra la commercialisation du médicament sans remboursement par la Sécurité Sociale. L’obtention de l’AMM peut se faire selon trois procédures différentes :

- La procédure nationale

Un dossier de demande est déposé à l’AFSSAPS (Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits

Santé). La Commission d’AMM évalue le rapport bénéfice/risques du médicament : elle s’assure que le produit présente toutes les garanties de qualité et de sécurité, tant au travers du développement effectué dans le cadre des essais de laboratoire ou des essais cliniques que dans les conditions réelles d’utilisation et au travers de sa prescription. Après analyse, elle décide ou non de l’accorder. C’est encore une procédure répandue (voir tableau ci-dessous) bien que l’on note une croissance considérable des procédures européennes.

- La procédure de reconnaissance mutuelle au niveau européen

Une fois obtenue une AMM dans un état membre de l’Europe selon sa propre réglementation, d’autres états membres reconnaissent cette AMM sur leur territoire.

- La procédure centralisée à l’échelon européen

Un dossier est déposé à l’EMEA (European Medicines Agency) qui prend sa décision après avis du CSP (Comité

des Spécialités Pharmaceutiques).

L’AMM obtenue est alors valable dans tous les pays de l’Union Européenne.

2 Evaluation par la Commission de Transparence (CT)

La Commission de Transparence (CT) est une des commissions spécialisées de la Haute Autorité de Santé(HAS).

Son président est membre du collège de la HAS. L’AMM obtenue, il appartient à la CT d’évaluer le nouveau produit en déterminant son Service Médical Rendu (SMR) et son Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR).

La CT apporte un avis sur le nouveau produit à deux niveaux :

  • Au niveau objectif, par l’évaluation du SMR du médicament en s’intéressant à son efficacité et ses effets

indésirables, à la gravité de la pathologie qu’il combat, à son intérêt pour la santé publique. Cette évaluation aboutit à un classement en 4 niveaux de SMR : important, modéré, faible ou insuffisant pour justifier une prise encharge par l’Assurance Maladie.

  •  Au niveau comparatif, par l’évaluation de l’ASMR du produit versus d’autres médicaments de la même classe thérapeutique. Il existe 5 niveaux d’ASMR selon que l’amélioration est majeure, importante, modeste, mineure ou inexistante.

Ces deux indicateurs SMR et ASMR, vont être utilisés pour les trois étapes suivantes:

3 Inscription sur la liste des spécialités remboursables

C’est ici le SMR qui est déterminant : s’il est insuffisant, le médicament ne sera pas remboursable par l’assurancemaladie. C’est un arrêté des ministres en charge de la Santé et de la Sécurité Sociale qui fait connaître la décision d’inscrire un médicament sur la liste des spécialités remboursables.

4 Détermination du taux de remboursement

Cette détermination repose aussi sur le SMR. Le taux est fixé par l’Union Nationale des Caisses d’Assurance Maladie (UNCAM).

5 Fixation du prix

Il est négocié par le Comité Economique des Produits de Santé (CEPS). avec les laboratoires pharmaceutiques,sur la base de l’ASMR, de la population cible et du prix des médicaments à même visée thérapeutique déjà sur le marché, Le CEPS regroupe des représentants de l’État, de l’UNCAM, de l’Union Nationale des Organismes de Complémentaires (UNOCAM).

6 Publication au Journal Officiel

Les trois étapes précédentes étant réalisées, l’arrêté d’inscription sur la des soins remboursables et les avis de fixation du taux de remboursement et du prix sont publiés de manière concomitante au Journal Officiel. À partir de ce moment, le médicament peut être commercialisé et remboursé par l’Assurance Maladie.

Suivi du médicament pendant la commercialisation

Pour assurer la sécurité des patients dans l’utilisation du médicament en situation réelle, des procédures de pharmacovigilance sont prévues qui accompagnent toute la vie du médicament.

Tout accident de santé lié à la prise d’un médicament doit obligatoirement être signalé dans un délai donné auxinstances réglementaires. Les entreprises sont tenues de remettre un rapport de suivi du médicament, tous les six mois pendant les deux premières années de commercialisation, puis tous les ans pendant les trois années suivantes et enfin tous les cinq ans tant que le médicament est commercialisé.

Caducité de l’AMM

Depuis 2005, une règle européenne stipule que l’AMM est annulée si le médicament n’est pas commercialisépendant 3 ans. Cette loi est intégrée au Droit français depuis 2008.

Retrait du marché

Un médicament peut être retiré du marché soit directement par le laboratoire, soit en présence d’un problème sérieux à la demande des autorités de santé. L’AMM est alors annulée.

Les autorités de santé peuvent refuser un retrait de marché économique si le médicament est le dernier dans letraitement d’une maladie.

Les raisons du retrait du marché peuvent être diverses :

  • Raisons de santé : effet secondaire indésirable majeur, non-respect des règles de fabrication...
  • Raisons économiques : apparition de génériques, apparition de molécules plus efficaces, faillite du laboratoire…
  • Expiration du brevet : médicaments génériques

Lorsqu’un laboratoire découvre un médicament, il garde l’exclusivité de sa commercialisation pendant les 20 années de validité du brevet; à l’expiration de ce dernier, le brevet ‘tombe’ dans le domaine public. Une copie conforme du produit original peut alors être développée et commercialisée sous un autre nom par des laboratoires pharmaceutiques agréés. On l’appelle le médicament « générique ». Le médicament générique répond aux mêmes critères de qualité et de sécurité que les produits de référence et est contrôlé par l’AFSSAPS :

  • même composition en principes actifs
  • présentations galéniques identiques

De plus, de nouvelles indications peuvent être trouvées pour ce médicament, qui devront faire l’objet d’une nouvelle AMM, le cycle du médicament recommence alors…

 

Bibliographie:

Rapport annuel 2008 de l’AFSAPPS, documents fournis par le Leem - Site http://www.med.univ-rennes1.fr/resped/s/pharmaco/BF1/dev.htm

 

tinnitussimo - 1er trimestre 2010